Quando as células cerebrais enfrentam estresse, consumir menos açúcar pode ajudá-las a resistir, pelo menos por algum tempo, em vez de se desintegrarem.
Um novo estudo mostra que a desaceleração metabólica observada após uma lesão cerebral ou durante uma doença neurodegenerativa nem sempre indica falha.
No curto prazo, essa resposta pode estabilizar conexões neurais frágeis e retardar seu colapso. Se persistir, porém, pode se tornar prejudicial e levar os neurônios à degradação, em vez de favorecer sua recuperação.
Ao estudar células nervosas cujas conexões permaneceram intactas ou se desintegraram, uma equipe liderada pela Dra. Monica Dus, da Universidade de Michigan, relacionou essa mudança de proteção para dano à maneira como os neurônios processam glicose sob estresse.
Por que os neurônios precisam de combustível
Para manter os sinais em movimento, os neurônios precisam fornecer energia aos axônios, as longas fibras que transportam mensagens pelo corpo.
Depois de uma concussão ou de um acidente vascular cerebral (AVC), o uso de glicose pelo cérebro pode diminuir. Mais tarde, alterações metabólicas podem se assemelhar às observadas na doença de Alzheimer.
“O metabolismo costuma se alterar em lesões cerebrais e em doenças como o Alzheimer, mas não sabemos se isso é causa ou consequência da doença”, afirmou a Dra. Dus.
Essa dúvida torna as alterações metabólicas um alvo arriscado, pois a mesma mudança pode causar danos ou desencadear uma proteção.
Como a falta de açúcar enfraquece os neurônios
A equipe reduziu a quantidade de piruvato quinase, enzima fundamental que conclui o metabolismo do açúcar dentro da célula, em neurônios motores da mosca-das-frutas Drosophila melanogaster, usados como modelo para células cerebrais.
Com a redução, faltou combustível utilizável às células, e pequenas falhas surgiram nos pontos de ligação entre neurônios e músculos. Com o tempo, as sinapses - pontos de contato pelos quais os neurônios transmitem sinais - se fragmentaram, e os animais passaram a rastejar com dificuldade nos testes de laboratório.
Essas rupturas iniciais mostraram que desacelerar o uso de açúcar pode enfraquecer neurônios sem lesões, mesmo antes de qualquer dano externo.
Os pesquisadores associaram essa vulnerabilidade a sinais internos de estresse que indicam aos neurônios quando devem permanecer intactos e quando devem se autodestruir. O metabolismo do açúcar não danifica diretamente os neurônios; ele altera o comportamento desses sinais internos.
Os sinais funcionam como interruptores: em certos momentos, direcionam os neurônios para o reparo; em outros, para a autodestruição.
Uma via ativada pelo estresse nos neurônios
Nos neurônios sob estresse, uma enzima que detecta danos, chamada DLK, reagiu à queda no metabolismo do açúcar. Ela enviou sinais ao núcleo da célula, alterando o que o neurônio produzia e transportava.
Essa resposta não era fixa: mudava conforme as condições internas da célula, ora favorecendo a sobrevivência, ora aproximando os neurônios da falência.
“O que nos surpreendeu foi que a resposta neuroprotetora muda conforme as condições internas da célula”, disse Dus.
Essa flexibilidade também traz riscos. Uma terapia que bloqueie esse sensor de estresse de forma indiscriminada poderia eliminar uma resposta benéfica, sobretudo nos primeiros dias críticos após uma lesão.
Mais adiante na via, os sinais da DLK chegavam a outra proteína, a SARM1, que funciona como um gatilho para a autodestruição do axônio.
Quando é ativada, a SARM1 esgota moléculas essenciais às reações de produção de energia, fazendo com que o axônio comece a se desmontar de dentro para fora.
Nos experimentos com moscas, a redução de DLK ou de SARM1 diminuiu a fragmentação das sinapses em cerca de 50%. Esse resgate parcial confirmou que ambas atuam na mesma via e também sugeriu que outros sinais de estresse metabólico podem participar do processo.
Lesão revela uma proteção oculta
Após o corte de um nervo, costuma ocorrer espontaneamente a degeneração walleriana, a desintegração programada do axônio rompido. No modelo com moscas, os axônios lesionados se desintegraram mais lentamente quando os níveis de piruvato quinase estavam baixos antes da lesão.
A equipe encontrou menos SARM1, proteína ligada à degradação, no trecho lesionado do axônio. Ao acrescentar quantidades extras dessa proteína, o atraso desapareceu.
Essa proteção inicial pode não durar. Por isso, os pesquisadores precisam de sinais que indiquem quando a resposta ao estresse se torna prejudicial.
O perigo do estresse prolongado por açúcar para o cérebro
A sinalização prolongada de estresse mostrou-se importante: o estudo associou sua atividade persistente ao agravamento da degradação dos nervos ao longo do tempo.
No início, o sensor de estresse aumentou enquanto o gatilho da degradação permaneceu limitado. Essa combinação favoreceu a sobrevivência de curto prazo em axônios intactos.
Quando o sensor permaneceu ativo por tempo demais, o programa protetor enfraqueceu e a degeneração começou a se espalhar pelas mesmas células.
Assim, o momento estabelece um limite para o tratamento: bloquear o dano tardio pode ser diferente de bloquear a proteção inicial.
Vias do açúcar complicam o tratamento
Há muito tempo, desenvolvedores de medicamentos se interessam por essa via porque ela atua perto do início da resposta dos neurônios a lesões. Alterá-la, no entanto, envolve riscos.
Em neurônios de moscas, o autor principal TJ Waller, doutor e pesquisador de pós-doutorado da Universidade de Michigan, mostrou que a mesma via pode desempenhar dois papéis muito diferentes conforme o momento e o contexto celular.
“Se queremos retardar a progressão de uma doença, queremos inibir seu aspecto negativo”, disse Waller.
O desafio é identificar quando essa via ajuda os neurônios a permanecerem intactos e quando os conduz à degradação. Qualquer terapia voltada à DLK precisará de marcadores confiáveis que distingam esses dois estados antes de poder ser direcionada com segurança.
Das moscas aos cuidados futuros
O cérebro humano raramente substitui neurônios perdidos. Por isso, proteger as conexões existentes após um AVC ou durante uma doença neurodegenerativa continua sendo o principal desafio.
Os experimentos com moscas apontam uma possibilidade: o estresse metabólico inicial pode preparar os neurônios para se defender, ao alterar quais proteínas chegam ao axônio.
No estudo, mudanças no processamento de açúcar pelas células cerebrais pareceram alterar o equilíbrio entre os programas concorrentes de DLK e SARM1. Os resultados dependeram do momento e do estado interno da célula.
Esse momento importa porque as mesmas vias podem proteger os neurônios ou levá-los à degeneração.
Dus e seus colegas da Universidade de Michigan ressaltam que testes em mamíferos são essenciais. Os neurônios das moscas apresentam diferenças importantes, e a equipe não mediu o metabolismo diretamente.
Ainda assim, o trabalho muda a perspectiva sobre como os tratamentos poderiam agir: em vez de forçar os neurônios a um único estado permanente, poderiam apoiar brevemente uma janela de proteção.
Estudos futuros podem agora se concentrar em mapear os sinais que desencadeiam essa defesa e definir quando as terapias poderiam ajustar o metabolismo com segurança, sem causar danos.
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