Vitamina B7 e glutamina: como células cancerígenas retomam o crescimento

Certas células cancerígenas recuperaram a capacidade de crescer sem glutamina somente quando a vitamina B7 continuou disponível.

Na ausência dessa vitamina, a alternativa metabólica deixa de funcionar, revelando uma vulnerabilidade que pode mudar a forma de combater alguns tumores.

Células sob estresse nutricional

Em várias linhagens de células cancerígenas cultivadas sem glutamina, o crescimento só recomeçou quando a vitamina B7 permaneceu no meio de cultura.

Ao investigar essa dependência inesperada até as mitocôndrias, Alexis A. Jourdain, doutor da Universidade de Lausanne (UNIL), constatou que o piruvato - pequena molécula rica em carbono produzida a partir da glicose - só conseguia sustentar a proliferação se a vitamina ainda estivesse disponível.

A retirada da B7 não danificou diretamente as células, mas eliminou sua capacidade de usar o piruvato como combustível substituto na ausência de glutamina.

Essa exigência específica mostra que a aparente flexibilidade dessas células tumorais depende de um único mecanismo bioquímico, uma limitação examinada mais adiante.

Por que os tumores precisam tanto de glutamina

Células que crescem rapidamente consomem muita glutamina, um aminoácido usado na produção acelerada de proteínas e material genético.

Muitos tumores dependem dela para gerar energia e fabricar os componentes necessários à formação de novas células.

Em alguns tipos de câncer, essa necessidade se transforma em dependência de glutamina: quando o aminoácido desaparece, as células deixam de se dividir.

Muitas células tumorais, porém, encontram rotas alternativas, que determinam o sucesso ou o fracasso de tratamentos que bloqueiam a glutamina.

A rota alternativa de carbono

Quando a glutamina fica escassa, as células podem obter carbono do piruvato, uma pequena molécula formada durante a decomposição do açúcar.

Nas mitocôndrias, o piruvato pode reabastecer o ciclo de energia celular e recompor materiais que normalmente seriam fornecidos pela glutamina.

Uma análise de 371 nutrientes mostrou que o piruvato estimulou o crescimento muito mais do que a maioria dos aditivos ricos em nitrogênio.

Essa recuperação, no entanto, ainda dependia de uma enzima mitocondrial, cujo funcionamento era determinado pela vitamina B7.

Como a biotina permite o crescimento

Para aproveitar o piruvato como combustível de reserva, as células dependem da piruvato carboxilase, enzima que reabastece o ciclo de energia.

Para ativar esse mecanismo, a vitamina B7 - também chamada de biotina, nome que aparece em muitos frascos de suplementos - precisava se ligar à piruvato carboxilase.

Uma ficha informativa dos Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos informa que a biotina ajuda várias enzimas a funcionar diariamente, entre elas a piruvato carboxilase.

Sem biotina, a piruvato carboxilase permanecia inativa, e a rota de reserva falhava mesmo quando havia abundância desse combustível rico em carbono.

Quando um gene sofre uma mutação

Outra surpresa envolveu o FBXW7, gene que ajuda as células a eliminar diariamente o excesso de proteínas.

Uma análise anterior de tumores identificou mutações nesse gene em muitos tipos de câncer, estabelecendo uma ligação entre genética e metabolismo.

Quando o gene sofre mutação - algo frequente em certos tipos de câncer -, parte da piruvato carboxilase desaparece.

Com isso, o piruvato deixa de ser utilizado de maneira eficiente, e as células passam a depender de glutamina, explicaram os autores.

Depois que a alteração no FBXW7 comprometeu esse suporte, o piruvato deixou de funcionar como plano B, e a dependência de glutamina voltou.

Por que as terapias falham

Bloquear a glutamina pareceu uma estratégia promissora porque alguns tumores crescem mais devagar quando os níveis desse aminoácido caem. Uma ampla revisão descreveu anos de esforços para impedir que células cancerígenas utilizem glutamina.

Essas rotas alternativas são importantes na prática clínica, pois um tumor capaz de funcionar com piruvato pode resistir aos bloqueadores de glutamina.

Ataques a uma única via deixam espaço para a fuga das células, de modo que futuros tratamentos medicamentosos talvez precisem atingir mais de um alvo metabólico.

Mutações observadas em pacientes

As mutações no FBXW7 associadas a pacientes não apenas alteraram a identificação genética: elas também modificaram as rotas de combustível que as células podiam usar.

Em cópias de mutações específicas de pacientes produzidas em laboratório, as células passaram a depender de glutamina, embora o restante do genoma permanecesse inalterado.

Ao permitir o acúmulo de sinais de crescimento, o gene danificado reduziu a própria produção de piruvato carboxilase.

Dependências específicas de genes como essa poderiam ajudar médicos a escolher medicamentos metabólicos para tumores sem uma rota de reserva funcional.

Planejamento coordenado de medicamentos

A combinação de alvos poderia impedir a fuga das células ao bloquear tanto o uso de glutamina quanto a via alternativa de carbono.

Futuros medicamentos poderiam inibir diretamente essa enzima essencial ou restringir a captação de biotina da corrente sanguínea pelas células tumorais.

“Em longo prazo, esta pesquisa abre novos caminhos para compreender melhor as vulnerabilidades metabólicas dos cânceres e desenvolver estratégias terapêuticas inovadoras que levem em conta a grande flexibilidade metabólica das células tumorais, especialmente por meio do direcionamento simultâneo a várias vias metabólicas”, concluiu Jourdain.

Qualquer abordagem precisará ser testada com cuidado, pois os tecidos saudáveis também utilizam essas mesmas vias para funcionar.

Testes além do laboratório

Por enquanto, as evidências vêm apenas de células e esferas semelhantes a tumores cultivadas em condições de laboratório. No organismo, os níveis de nutrientes variam entre os tecidos, e células imunológicas e hormônios modificam aquilo a que os tumores têm acesso.

Como os meios de cultura permitem aos pesquisadores aumentar ou reduzir as quantidades de vitaminas e aminoácidos, tumores no organismo podem reagir de outra maneira. O próximo passo é verificar, em estudos com animais e amostras de pacientes, quais tumores realmente dependem da rota B7-piruvato.

Caminho para a aplicação clínica

A necessidade de uma única vitamina foi associada à capacidade das células cancerígenas de contornar a dependência de glutamina ou permanecer presas a ela.

Essa ligação oferece aos pesquisadores que desenvolvem medicamentos um mapa mais claro de onde agir, mas os ensaios em humanos determinarão até que ponto ela poderá ser aproveitada.