Um novo estudo constatou que a remoção de células imunes envelhecidas pode reverter danos causados pelo acúmulo de gordura no fígado de camundongos, mesmo quando os animais continuam consumindo uma dieta pouco saudável.
A descoberta coloca as “células zumbis” - células imunes que pararam de se dividir, mas não morrem - como agentes ativos da doença, e não como resíduos inofensivos. O achado também aponta para tratamentos capazes de combater a inflamação do fígado em sua origem.
Células do fígado com p21-TREM2
Nos fígados de camundongos envelhecidos, células imunes de limpeza chamadas macrófagos deixaram de ser úteis na remoção de resíduos e passaram a apresentar um perfil inflamatório associado a danos.
Ao rastrear células com p21 e TREM2, duas proteínas marcadoras, o pesquisador Anthony J. Covarrubias, Ph.D., da UCLA, documentou essa mudança no tecido hepático doente.
Em camundongos jovens, apenas cerca de 5% dos macrófagos do fígado apresentavam o sinal de envelhecimento. Nos animais mais velhos, a proporção chegava a 60% a 80%.
Esse padrão indicou que os danos ao fígado eram menos uma questão de simples armazenamento de gordura e mais um problema imunológico que precisava ser investigado.
Células que permanecem no tecido
O estresse pode levar as células à senescência celular, estado em que elas deixam de se dividir, mas continuam emitindo sinais químicos.
Na cicatrização normal, essa pausa ajuda a conter os danos, pois as células imunes conseguem eliminar as células que ficaram nesse estado.
Com o envelhecimento ou o estresse constante, porém, as células que permanecem no tecido liberam proteínas inflamatórias, irritando a região ao redor e prejudicando o reparo.
Os macrófagos tornaram esse quadro mais difícil de interpretar: mesmo quando saudáveis, eles já apresentam algumas características que os cientistas usavam para identificar a senescência em outros tecidos.
Colesterol muda o comportamento celular
O excesso de colesterol de lipoproteína de baixa densidade, presente em partículas ricas em colesterol que transportam lipídios pelo sangue, levou macrófagos saudáveis ao mesmo estado de interrupção da divisão.
Carregadas de colesterol, essas células deixaram de se dividir, acumularam gotículas de gordura e passaram a liberar proteínas inflamatórias.
O consumo excessivo e prolongado de alimentos ricos em gordura e colesterol exercia a pressão que, com o tempo, tornava essa transformação celular mais provável.
A relação é importante para a doença hepática gordurosa porque o fígado recebe, armazena e processa diariamente grande parte desse fluxo metabólico.
Medicamento elimina células
Em seguida, os cientistas usaram o ABT-263, medicamento que bloqueia proteínas responsáveis pela sobrevivência celular, para provocar a morte das células problemáticas.
Como senolítico, ou seja, um medicamento que mata células senescentes, o ABT-263 diminuiu a inflamação no fígado e reduziu a gordura armazenada.
Os camundongos tratados continuaram comendo alimentos ricos em gordura e colesterol, mas seus fígados diminuíram de cerca de 7% do peso corporal para 4% a 5%.
O peso corporal também caiu aproximadamente 25%, de cerca de 40 gramas para 31 gramas, sem alteração na quantidade de alimento consumida.
Por que a mudança foi importante
Nos camundongos doentes que não receberam tratamento, os fígados pareciam aumentados e amarelados, sinal visível de que a gordura havia tomado conta do tecido.
Após o tratamento, os órgãos ficaram aparentemente menores e de um vermelho mais escuro, pois as gotículas de gordura haviam diminuído por todo o fígado.
A eliminação das células senescentes foi descrita não apenas como uma forma de desacelerar a doença hepática gordurosa, mas de revertê-la.
A reversão, contudo, não eliminou as cicatrizes nos camundongos testados. Assim, o efeito mais intenso ocorreu sobre o acúmulo de gordura e a inflamação.
Padrão de envelhecimento p21-TREM2 em humanos
Evidências em humanos acrescentaram uma conexão importante, embora cautelosa, entre a biologia dos camundongos e a doença hepática em pessoas.
Mapas anteriores de cirrose, uma forma grave de cicatrização do fígado, detalhados célula por célula, permitiram à equipe da UCLA verificar se o mesmo sinal aparecia em seres humanos.
Nessas amostras, os macrófagos apresentaram pontuações mais altas para o mesmo padrão de envelhecimento p21-TREM2 do que outras células imunes do tecido doente.
Essa correspondência não comprova que as células causem a doença em humanos, mas dificulta descartá-las como uma particularidade exclusiva dos camundongos.
A doença hepática gordurosa
Hoje, a doença hepática gordurosa frequentemente é classificada como doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica, condição ligada ao excesso de gordura no fígado e ao risco metabólico.
Em muitas pessoas, ela permanece silenciosa por anos, enquanto a gordura se acumula lentamente nas células hepáticas e aumenta a inflamação.
Nos casos avançados, pode evoluir para esteato-hepatite, inflamação do tecido hepático com gordura que pode levar à formação de cicatrizes e à falência do órgão.
“Esta é uma enorme crise de saúde pública em formação”, afirmou Covarrubias.
Inflamação alimenta o envelhecimento
Uma conclusão mais ampla surge da maneira como envelhecimento, colesterol e limpeza imunológica convergiram em um único tipo de célula.
Quando os macrófagos envelhecidos liberavam sinais inflamatórios, as células hepáticas próximas eram submetidas a estresse constante, em vez de receber sinais de reparo de curta duração.
O DNA mitocondrial liberado - material genético das estruturas celulares responsáveis pela produção de energia - ajudava a acionar vias de alerta antiviral.
Esses alarmes falsos podem ajudar a explicar por que doenças relacionadas ao envelhecimento frequentemente aparecem juntas em diferentes órgãos.
Segurança ainda não foi resolvida
O ABT-263 ainda não está pronto para tratar o fígado: em estudos anteriores com o mesmo medicamento, chamado navitoclax, houve perda de plaquetas em pessoas, relacionada à dose administrada.
Como as plaquetas ajudam na coagulação do sangue, sua redução pode elevar o risco de sangramento e limitar a dose que os pacientes recebem.
Os pesquisadores da UCLA precisam agora de compostos mais seguros, capazes de atingir macrófagos senescentes sem prejudicar células imunes úteis.
Os resultados em camundongos podem orientar essa busca, mas não substituem testes de segurança em humanos nem o acompanhamento prolongado da doença em pacientes diversos.
Próximos estudos sobre p21-TREM2
Os fígados danificados dos camundongos melhoraram porque os cientistas removeram macrófagos envelhecidos que haviam transformado a limpeza em uma fonte constante de inflamação.
Tratamentos futuros terão de reproduzir essa precisão sem os riscos do ABT-263, sobretudo antes que a abordagem seja testada em pacientes com doença hepática.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário